類風濕性關節炎 Rheumatoid Arthritis

【南柏松】

類風濕性關節為是以關節和關節周圍組織非化膿性炎症為主的人身性疾病，常伴關節外病症狀，故稱類風濕病。關節腔滑膜炎症、滲液、細胞增殖、肉芽腫形成，軟骨及骨組織破壞，最後關節強直及功能障礙。多侵犯小關節，如手、足及腕關節等，常為對稱性，呈慢性經過，可有暫時性緩解，由於多系統損害，血清中可查到自身抗體，故認為本病是自身性疾病。　　

病因及發病機理

本病病因不明。與發病有關的因素有：

感染病灶與本病發病有關。以鏈球菌胞壁碎片水懸液注入鼠腹腔，可產生慢性關節炎，關節呈增殖性、炎性、糜爛性全滑膜炎。本病患者糞便可培養出大量產氣莢膜桿菌。病人的關節滑膜中曾找到病毒顆粒。以上發現，支持本病發病與感染有關。
遺傳　本病病人HLA－DRwu抗原檢出率明顯升高，提示發病與遺傳有關。
免疫機能紊亂目前大量實驗資料支援類風濕性關節炎是免疫系統調節功能紊亂所致的炎症反應性疾病。因滑膜及其附近組織有淋巴細胞及漿細胞浸潤。應用免疫螢光技術，在滑膜組織中發現有免疫球蛋白，補體及免疫複合物沉著。關節滑液中補體活性降低。滑膜液中存在沉澱素等。

　　感染因數或結締組織內在代謝異常，在關節滑膜中產生抗原性變。這些抗原刺激關節滑膜中漿細胞產生抗體。抗原抗體複合物形成後，抗體性質轉變為異體，刺激關節滑膜中漿細胞產生類風濕因數。抗原抗體複合物能促進吞噬和引起溶酶中酶的釋放，滑膜細胞的溶酶體膜很易脆裂，其釋放的酶導致關節組織損作和發炎。　　

病理改變

　　早期，滑膜紅腫滲出大量液體，關節囊、腱和腱鞘炎改變，關節明顯腫脹。滑膜炎繼續進行，富有血管的肉芽組織從關節軟骨邊緣的滑膜，向軟骨面伸展，最後可將軟骨完全覆蓋，遮斷了軟骨從滑液攝取營養，軟骨發生潰瘍。最後軟骨表面的肉芽組織纖維化，使上下關節面互相融合，形成纖維性關節強硬。關節附近的骨骼呈脫鈣和骨質疏鬆，肌肉和皮膚都萎縮。關節本身畸形或脫位。

皮下小結　是本病特徵性病變。其中間為壞死組織，旁邊圍有增生的大單核細胞，周圍有一層結締組織，有淋巴細胞和漿細胞呈彌漫性或局灶性浸潤。在周圍神經鞘內和肌肉組織內也可形成小結。

臨床表現

　　發病年齡多在20～40歲。女性多於男性，起病緩慢，多先有幾周到幾個月的疲倦無力、體重減輕、胃納不佳、低熱和手足麻木刺痛等前驅症狀。　　

一、關節症狀　　

晨僵　關節的第一個症狀，常在關節疼痛前出現。關節僵硬開始活動時疼痛不適，關節活動增多則晨僵減輕或消失。關節晨僵早晨明顯，午後減輕。這是因為睡眠時趾或指關節不活動，水腫液積聚於炎性關節內，當關節及肌肉活動時，促使水腫液及炎性產物被淋巴管及微靜脈吸收入迴圈，晨僵消失。
關節腫痛　多呈對稱性，常侵及掌指關節、腕關節、肩關節、趾間關節、踝關節及膝關節。關節紅、腫、熱、痛、活動障礙。炎症加劇時，關節積液及腫脹明顯，終日關節疼痛，但以清晨關節疼痛最顯著，以致病人不能活動，經過一段時間其它關節也出現對稱性疼痛、腫脹及晨僵。常是一對關節炎症尚未完全緩解，而另一對關節又出現上。此點可與風濕性關節炎鑒別。因風濕性關節炎常在一對關節炎症消退後，另一對關節再起病。炎症關節周圍的肌肉萎縮、肌肉軟弱無力，甚至感到上樓、拿兩三斤多的物品或開門都有困難。也常侵犯頸椎，致枕部頭痛，尤其是頸部屈曲時間過長更明顯，頭向肩部旋轉活動時頭痛加劇，肩或臀部感覺異常。胸鎖關節及胸骨柄關節也常受累，局部腫脹，疼痛及壓痛。

二、關節外表現

是類風濕性關節炎全身表現的一部分或是其併發症。本病的關節病變可以致殘，但不會致死。而關節外表現常是本病致死的原因。

類風濕結節　見於15～20%的患者，多見於前臂常受壓的伸側面，如尺側及鷹嘴處。在皮下摸到軟性無定形活動小結或固定於骨膜的橡皮樣小結。血清類風濕因數強陽性者皮下類風濕結節更常見。除有明顯關節症狀外，往往有其他全身併發症。如果無臨床關節表現，而手部有多發性結節及類風濕因數陽性，則稱為類風濕結節病。
類風濕性血管炎　類風濕性血管炎是本病的基本病變，除關節及關節周圍組織外，全身其它處均可發生血管炎。表現為遠端血管炎，皮膚潰瘍，周圍神經病變，心包炎，內臟動脈炎如心、肺、腸道、脾、胰、腎、淋巴結及睾丸等，肢端骨溶解症。血管炎為全血管炎，血管壁各層都有單核細胞浸潤，活動性病變可見纖維蛋白樣壞死。內膜增殖可導致血栓形成。較大血管受累時，與結節性多動脈炎相似。具有低補體血症者血管周圍為中性粒細胞浸潤，活動性病變可見纖維蛋白樣壞死。內膜增殖可導致血栓形成。較大血管受累時，與結節性多動脈炎相似。具有低補體血症者血管周圍為中性粒細胞浸潤，正常補體血症者淋巴細胞浸潤為主。血管炎是疾病嚴重的表現，常伴有高滴度類風濕因數，陽性率在90％以上，伴血補體降低，血小板增多。血管炎是迴圈免疫複合物沉積所致。
類風濕性心臟病　心臟受累、心肌、瓣膜環或主動脈根部類風濕性肉芽腫形成，或者心肌、心內膜及瓣環淋巴細胞浸潤或纖維化等。肉芽腫侵犯主動脈根部可引起主動脈狹窄，侵犯主動脈瓣環導致主動脈瓣關閉不全。侵及二尖瓣環可發生二尖瓣關閉不全或狹窄。肉芽腫發生在室間隔則發生完全性房室傳導阻滯。局灶性心肌炎是心肌局灶性淋巴細胞、漿細胞及組織細胞浸潤，心肌壞死。一般無臨床病症，若為彌漫性病變，可致心力衰竭。冠狀動脈炎，多浸潤心肌內小動脈，淋巴細胞及漿細胞浸潤，血管壁有纖維蛋白樣壞死或纖維化病變，嚴重者可致心肌梗塞。慢性心內膜炎及心瓣膜纖維化，常與心肌炎或心肌肉芽腫並存。臨床可療聞及心臟雜音，多為瓣膜關閉不全所致。類風濕性心包炎，屍解發生率高達30～50%，但生前多無症狀，極少數可發生心包填塞或演變為縮窄性心包炎。
類風濕性肺病　慢性纖維性肺炎較常郵，肺小血管發生纖維蛋白樣壞死及單核細胞浸潤，發熱、呼吸困難、咳嗽及胸痛。X線檢查從肺門向兩側肺野有扇形網狀浸潤。彌漫性肺間質纖維化，細支氣管及肺泡區纖維化，病變發展則呼吸困難、紫紺及杵狀指。結節性肺病，肺部小結節呈多發性，可互相融合成塊狀，也有單發性，肺部圓形結節，直徑1－2cm，後期可發生空洞，或合併感染。類風濕性胸膜炎，屍解半數以上有粘連性胸膜炎，常見於嚴重晚期病人，也有在病變早期發生短暫胸膜炎者。發生胸膜炎者，90％為男性，幾乎都在45歲以上。胸膜炎有滲液時可感胸痛，聞胸膜磨擦音。常同時伴有彌漫性或結節性肺病。
腎臟損害　可發生類風濕性間質性腎炎，或因長期用藥而導致腎臟損害。
眼部表現　葡萄膜炎是幼年性類風濕性關節炎的常見病變，成人類風濕性關節炎常引起角膜炎。
Felty綜合征　是一種嚴重的類風濕性關節炎，常引起脾臟腫大，中性粒細胞減少，血清類風濕因數陽性率高，抗核抗體陽性。
乾燥綜合征（Sjogren‘s Syndrome）是一種慢性炎症性自身免疫性疾病。主要侵犯淚腺和大小唾液腺等，導致腺體破壞和分泌減少或缺乏，臨床表現以眼和口腔粘膜為主的乾燥症群。半數合併類風濕性關節炎。口腔乾燥，輕度乾燥常易被忽視。較重時，影響咀嚼，不能將幹食物形成食物團塊，並有吞咽困難，需湯水將食物送下。由於唾液分泌減少和抗菌能力降低，常發生重度齲齒，牙齒呈粉末狀或小塊狀破碎，最後脫落。淚腺病變和淚腺分泌減少，致眼睛乾燥或眼前呈幕狀遮蔽感覺，眼痛、畏光、結膜炎反復發作。小腺腫大，球結膜血管擴張，結膜或角膜乾燥，失去光澤。嚴重者角膜穿孔或前房積膿。同時合併類風濕性關節炎的表現。
消化道損害常致消化不良，也有發生潰瘍病者，也有發生腸系膜動脈梗塞者。肝功異常可能是長期作用藥所致。

實驗室及其他檢查

血象　有正細胞正色素性貧血，淋巴細胞及血小板增多為活動期表現。血沉加快。嗜酸細胞增多是類風濕性關節炎伴嚴重全身性併發症的象徵。病變後期常發生血栓性血小板減少性紫癜。
高粘滯綜合征　高丙種球蛋白血症可增加血漿粘度，以巨球蛋白（如IgG）最明顯。血粘度增加，血流緩慢，可引起周圍神經病變、心力衰竭、腹痛、腸系膜動脈栓塞、皮膚紫癜和潰瘍等。類風濕因數IgM和IgG複合物均可形成粘性聚集物，引起高粘滯綜合征。
類風濕因數　類風濕性關節炎患者關節滑膜中的淋巴細胞和漿細胞能產生大量的類風濕因數，有IgM、IgG和IgA類風濕因數。其中以IgM類風濕因數含量較多、故目前多測定IgM類風濕因數。類風濕因數陰性，並不意味著不存在本病。因為它可被其它血清蛋白所掩蔽。或由於在血清中被有高度親和力的抗體所結合，而不易檢出。
X線檢查　關節X線片可見到關節面模糊，有侵蝕性損害。在疾病早期近關節處骨質疏鬆，軟組織腫脹，骨質有侵蝕現象。晚期關節軟骨壞死可使關節間隙變狹窄及纖維化。

診斷及鑒別診斷

　　1987年美國風濕病學會所修訂的診斷標準，對本病診斷的敏感性及特異性均在90％以上，為目前廣泛採用的診斷標準。具體診斷條件是

早晨關節僵硬至少持續一個小時。
具有三個以上關節腫脹。
手關節掌關節或近端指間關節腫脹。
關節腫脹呈對稱性。
包括手部關節X線照片上的變化（表現為關節及其鄰近骨質疏鬆或明顯的脫鈣現象）。
皮下結節。
類風濕因數陽性。

其中一、二、三項應持續6周以上。應與下列疾病進行鑒別。

強直性脊椎炎Anky Losing spondylitis以往認為是類風濕性關節炎的一種變型，現知兩者各異。強直性脊炎的特點有(1)絕大多數為男性發病。(2)發病年齡多在15－30歲。(3)與遺傳基因有關，同一家族有較高發病率，HLA－B27陽性達90－95％。(4)血清類風濕因數為陰性，類風濕結節少見。(5)主要侵犯骶髂關節及脊椎，四肢大關節也可發病，易導致關節骨性強直，椎間韌帶鈣化，脊柱呈竹節狀。(6)手和足關節極少發病。(7)如四肢關節發病，半數以上為非對稱性。(8)屬良性自限性疾病。
Reiter氏綜合征　又稱Reiter氏病，多侵男性20－40歲，反復發作多關節炎，主要發生在下肢，骶髂關節及脊椎。病人伴有泌尿及生殖道炎症。腹瀉、結膜炎、虹膜炎、粘膜及皮膚病變也較常見。關節炎以膝、踝、蹠趾及趾間關節等受累較常見，多為急性起病，受侵關節不對稱。皮膚出現紅斑，壓痛明顯。跟腱炎achilles tendinifis或蹠筋膜炎明顯，可發生痛性後跟綜合征Painful heeli syndrome。骶髂關節炎可引起強烈下部背痛。這些症狀在三個月內自行緩解。復發常伴有結膜炎、尿道炎、膀胱炎或皮疹。繼之，逐漸發生脊椎炎。血清類風濕因數陽性。
銀屑病性關節炎Psoriaatic arthrieis又稱牛皮癬性關節炎，屬血清陰性關節炎。伴有牛皮癬的皮膚表現。關節病變多發生在手指末端指間關節，母指指間關節及及足趾間關節，骶髂關節和脊柱也常受侵。當皮膚病變發展到指甲時指間關節炎相繼發生。早期的關節病變就可呈強直性變，後期累及骶髂關節及脊柱。脊柱中以頸椎較多見。無皮下結節，但血沉加快，有時血尿酸增高，在診斷銀屑病性關節炎時，首先應肯定牛皮癬的診斷。
腸病性關節炎　潰瘍性結瘍炎和局限性迥腸炎，約20％合併關節炎。強直性脊椎炎約10％合併腸病。說明這些疾病在病因及發病機理方面有某些聯繫。腸病性關節炎可分二型；(1)周圍關節炎，先有慢性腸炎，後發生關節炎。不對稱性關節炎，有自限性，一般不出現侵蝕性病變，若出現也很輕微。以膝、踝及腕關節最常受侵，但髂關節、肩及肘關節也可發病，往往同時伴發結節性紅斑。血清類風濕因數陰性。(2)腸炎併發強直性脊椎炎，病變主要在脊椎及骶髂關節，X線攝片與典型強直性脊椎炎沒有區別。
感染性關節炎　有兩種類型一為病原體直接侵犯關節，如金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、腦膜炎雙球菌、淋球菌及鏈球菌等感染，尤其發生敗血症時。在原發感染的基礎上，病人出現寒戰、高熱、受累關節劇烈疼痛，關節腫脹活動障礙。以下肢負重關節。如髖關節和膝關節發病最多，不對稱，多為單關節炎。關節腔穿刺液呈化膿性改變。塗片或培養可找到細菌。X線關節攝片可見關節局部脫鈣、骨質侵蝕及關節間隙變窄。易併發骨膜炎及骨髓炎。另一為感染性變態反應性關節炎；在感染過程中，由於細菌毒素或代謝產物所致。如金黃色葡萄球菌敗血症、亞急性細菌性心內膜炎、猩紅熱後關節炎、菌痢後關節炎、腦膜後關節炎及布氏桿菌性關節炎等。主要表現為四肢大關節遊走性疼痛，可有局部紅腫，一般經1－2周自愈。
風濕性關節炎　多見於兒童及青年，以急性發熱及關節腫痛起病。主要侵犯大關節，如膝關節、踝關節、腕、肘、肩等關節，關節紅腫熱痛，呈遊走性，一處關節炎症消退，另處關節起病。關節炎症消退後不留永久性損害，X線關節攝片骨質無異常，血清類風濕因數陰性，抗鏈球菌溶血素、抗鏈激酶及抗透明質酸酶陽性。
結核性關節炎　為全身性結核及低熱、盜汗等結核病毒性症狀。初期關節腫及瘺管形成。另一類型為結核變態反應性關節炎。好發于青年而有肺或淋巴結結核病者。急性期關節有輕度紅腫熱痛，呈遊走性，有週期性好轉與惡化。主要侵犯指、腕、肩、踝及膝關節，可有結節性紅斑，無骨質異常，血清類風濕因數陰性。結核菌素試驗陽性。
　
系統性紅斑狼瘡　本病多見於青年女性，面部有蝶形紅斑，有心、腎、肺、腦等多臟器損害，雷諾氏現象常見，而皮下結節罕見，血清抗核體陽性，可找到狼瘡細胞。本病的關節表現，與類風濕性關節炎相似。
痛風　痛風的發病率有明顯增多趨勢，痛風早期易於類風濕性關節炎相混淆。痛風多見於男性，好發部位第一蹠趾關節也可侵犯踝、膝、肘、腕及手指等關節。發作時多急驟起病，數小時內出現紅、腫、熱、痛、疼痛劇烈時不能觸，同尿酸血症，尿酸結晶沉積於關節附近或皮下，形成痛負結節。結節逐漸增大，致使局部畸形及骨質破壞。血清尿酸常在357μmol(6mg/dl)以上，關節腔穿刺或結節活檢，可見到針狀尿酸結晶。

治療

　　治療目的是解除關節疼痛，防止關節破壞，保留和改善關節功能。在疾病的不同階段採取不同的治療方法，具體方法有：　　

一、理療

局部熱療、熱水浴、溫泉浴、蒸發療法及石蠟療法等均可使疼痛減輕晨僵消失，病人感到舒適。急性滲出性病變可用冷敷來減輕疼痛。紅外線、超短波或短波透熱療法等也可增加局部血循環，促使炎症及腫脹消退，疼痛減輕，並以增強藥物對局部的作用。
　　

二、藥物治療

水楊酸鹽　
阿斯匹林仍為治療類風濕性關節炎的首選藥物。具有退熱、鎮痛和抗炎作用。用法每日3～4g，分3～4次服用。長期服用易發生噁心、嘔吐、胃痛及食欲減退等消化道症狀，嚴重者可發生胃粘膜糜爛、潰瘍和出血。大劑量服用數年可引起腎損害。
消炎痛indomethacin
非類固醇抗炎藥，效果較好，其鎮痛、退熱及抗炎作用都較強，也有抑制肉芽形成的作用。夜間或睡前服用可抑制晨僵劑量25－50mg，口服每日三次，副作用，噁心、嘔吐、食欲減退、頭痛、皮疹及白細胞減少等。類似製劑有炎痛靜bengydamine，用法，劑量同消炎痛。
異丁苯丙本酸1buprofen，brufen
抗炎、鎮痛及退熱作用均較阿斯匹林強10倍以上，副作用較阿斯匹林小。劑量0.2-0.3g口服每日三次。
皮質激素　
對急性炎症有顯著療效，長期應用副作用較多，停藥後極易復發。適應證為(1)嚴重活動性關節炎伴有發熱等全身症狀或血管炎、肺、心及眼合併症。(2)嚴重關節炎應用其它藥物治療無效。(3)血清類風濕因數陽性，血沉明顯增快，類風濕性結節陽性。在使用期間應注意副作用及併發症。開始應用時應以小劑量開始，如強地松5－20mg，口服每日1－2次，有效後再調整到最小有效量，或改為隔日療法。為了避免全身性副作用，可用關節內注射療法；適應證為(1)少數關節患病，全身症狀不明顯。(2)全身約藥後，症狀基本控制，但殘留幾具關節症狀不見好轉。(3)關節急性症狀明顯，為緩解局部症狀。常用醋酸氫化可的松10－20mg關節內注射，每週一次。膝關節或踝關節內注射後，應臥床休息，以防誘發無菌性壞死。應嚴密消毒、以防感染。
青黴胺（D-penicillamine)
作用機制為(1)離解類風濕因數。(2)抑制免疫反應，主要作用於淋巴細胞，(3)穩定溶酶體膜。(4)通過絡合銅和鐵，使單氨氧化酶、賴氨酸酶和脯氨酸羥化酶活性降低，防止膠原纖維的交叉聯結；抑制可溶性膠元纖維的生成。應用青黴胺治療，除使關節症狀緩解外，可使血沉及C反應蛋白降低，類風濕因數轉為陰性。療效較金製劑好，用藥後一個月以上顯示療效。因此，開始用藥時應與其它抗炎藥並用。開始用0.125g，每日一次，一周後每週增加0.125g，四周後0.25g，每日2～3次，共用6個月為一療程，本口副作用較多，如皮疹、骨髓抑制及腎臟損害等，應定時查血及尿常規，也引起消化道症狀，如味覺喪失、噁心、嘔吐，少見的副作用為肌無力、肌炎、Goodpasture綜合征，毛細支氣管炎及狼瘡樣綜合征。
疏甲丙脯酸（captopril)
與青黴胺分子結構相類似，具有抑制膠無纖維成熟，養活關節腔滑膜增生的作用，且可擴張血管，改善局部血液迴圈，促進炎症吸收；也有免疫抑制作用。用法，25mg口服，每日三次。2周後加大到25mg，每日4次，4周後改為50mg，每日3次。最大可用到50mg，每日4次。3－6個月為一療程。6個月後逐漸減量，25mg每日1－2次長期維持。治療4周關節腫消痛減，3－6個月達顯效。副作用，血壓下降，皮疹。
雷公藤　
具有消炎、抗菌、調節免疫、活血化瘀、殺蟲等作用。劑量每日1-1.5mg/kg，分3次服。或有雷公藤合劑，20－30ml，一日三次。連用3－6個月，有效率83.7%。副作用，噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、月經紊亂、精子生成受抑制、肝腎損害、白細胞減少，色素沉著等。
金製劑　可能干擾細胞的生化反應。對關節疼痛及晨僵有明顯療效，也能使血沉及C反應蛋白好轉，有效率可達70－90％。目前常用金製劑有硫代蘋果酸金鈉Gold sodium thiomalate myochrysine，一個療程總劑量1.5-2.0g，用藥後3個月或總量達0.3-0.5g時，方見效果。副作用：口炎，皮炎、胃腸反應、腎損害及造血系統損害等。金製劑療效肯定，但副作用也很多，可慎用。
免疫抑制劑　
對本病有一定療效，常用者有環磷醯胺（cyclophosphamide），開始100－200mg，稀釋後靜脈注射，隔日一次，有效後改為50－100mg，每日一次，維持治療。應注意觀察白細胞變化，以防白細胞減少，副作用還有毛髮脫落、卵巢功能障礙及出血性膀胱炎。硫唑嘌呤（afathiprine），劑量與環磷醯胺同、副作用較輕，50mg，每日一次即可見效。
免疫增強劑　
由於本病多有T細胞功能低下，故可用免疫增強劑，常用者有左旋咪唑（Levamisole)，每週或隔周給藥3日，50mg口服，一日3次，胸腺素（thymosin)。可使未成熟的T細胞分化成具有免疫活性的T細胞，尚在試用階段。轉移因數（Transfer factor)能將致敏淋巴細胞的細胞免疫能力轉移給未致敏的淋巴細胞，使之獲得免疫能力。它是一種淋巴因數，T細胞接受特異性抗原刺激後釋放的一種物質，能促使T細胞成熟，增強細胞免疫能力，每1～3周皮下或肌肉注射一次。一次注射一單位（4×108淋巴細胞所含的量）。注射後可使正常淋巴細胞轉變為免疫淋巴細胞。
手術治療　
急性關節炎嚴重疼痛，局部有滲液時可抽降滲液，並注入類固醇抗炎藥，再使用夾板固定關節。腕及足下垂時可夾板固定及理療。持續性滑膜炎可考慮行滑膜切除術。肌腱破裂及神經受壓迫者應考慮手術治療。後期關節畸形及嚴重障礙者也可手術治療，如關節成形術、關節固定術、截骨術、人工關節置換術及伸側肌腱重建術等。